研究发现，在美国，软下疳的发生与卖淫吸毒有关，而在未做包皮环切的男性中，软下疳的发生率也很高，因此，任何一个给杜克雷嗜血杆菌提供有利侵入条件的环境都可导致软下疳的发生，不过，从临床数据反馈分析，总的来说，引起软下疳的原因主要还是不洁的性接触所致。
原因二：免疫力受损
软下疳的发病原因归根到底是感染了杜克雷嗜血杆菌。通过研究发现，杜克雷嗜血杆菌是软下疳的病原体，当通过不洁的性接触，常可令杜克雷嗜血杆菌可通过皮肤粘膜的微小破损由淋巴管进入腹股沟淋巴结。且侵入人体的杜克雷嗜血杆菌能抵御白细胞的吞噬、杀伤及补体介导的免疫杀伤作用。
原因三：病菌感染
软下疳的病原体是杜克雷嗜血杆菌，属于嗜血杆菌属。杜克雷嗜血杆菌为革兰阴性短杆菌，两端顿圆，长1-1.5um，宽05-0.6um。菌体两端常相互连接呈链状排列，多条链平行，呈鱼群样。该菌无鞭毛、芽胞或夹膜不能运动。此菌为兼性厌氧菌。
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